公元2世纪末，中原地区民变蜂起，群雄混战。东汉朝廷被推翻。大统一的局面被分裂和战乱所代替。继魏、蜀、吴三国鼎立（公元220～280年）和西晋短期统一后，出现了南北朝的大分裂局面（公元420～589年）。北方五个少数族豪酋相继混战，黄河流域遭受了大破坏。汉族政权退居长江流域。大量汉族士族和民众南迁，促进了江南经济、文化的发展。但以后江南也屡经战乱，汉族向珠江流域迁徙的逐渐增多。

公元203年，汉朝把瓯雒三郡和原来的南海（广东）、桂林（广西）两郡合并在一起，称为交州。从汉献帝时起，鲁人士燮担任交州太守40多年，境内安宁。在全面战祸、社会大破坏的时候，交州独免兵祸。士燮趁中原动乱的时机招罗大量中原人士到交州避难，又给他们分封官爵，建立庄园。有历史记载的南迁人士就有100多户，他们还带去了许多家奴和各类工匠等人。以后，每届太守赴任都有不少人跟随前往。有些学者也流寓交州。例如第一部中国人自著的佛教典籍《牟子理惑论》的作者牟广就是在东汉末年全家移居交州的。这种南迁的趋势，在黄河、长江流域战乱连绵的300多年里一直继续着。交州在这样比较安定的环境中，农业和手工业有了突飞猛进的发展。炼铁业的兴盛，双季稻的栽培，一年八收的蚕茧出现，经常被选送京都的纺织品的生产，都是突出的成就。史书记载，东吴孙权曾在交州征发工匠1000多人去修建京都建邺（南京）。可见当时交州工匠的技术不低于建邺。

三国时期，交州属于吴国管辖。东吴又把它分为广州（广东、广西）和交州（交趾、九真、日南）两个行政单位。吴国的政治以暴虐闻名，对交州也不例外。对当时居民的残酷压榨，引起了“交部骚动”。公元248年，九真人赵国达和他的妹妹赵妪起兵，进攻郡县所在地，杀死交州刺史，活动地区遍及交趾、九真两郡。东吴委派陆胤继任交州刺史，率领军队8000人配合当地首领镇压了起义。但在这以后，反抗东吴的斗争仍然此伏彼起。

公元280年，晋灭吴。吴国委派的交州牧陶璜投降了晋朝。他继续担任原职，仍然沿用孙吴的旧制。南北朝时期，交州属于南朝，但由于南朝各封建集团之间忙于战争和争夺王位，常常无暇南顾。交州实际上是由当地汉族官吏为主体的封建割据政权统治。

东吴、两晋、南朝统治东南沿海时期，海上交通十分发达，交州成为同林邑（占城）、扶南（柬埔寨）、天竺（印度）、狮子国（锡兰）通商的西南海上交通要道，输入象牙、犀角、珠玑，输出绫、绢、丝、锦。在交州担任官吏，很快就可以成为巨富。例如，在刘宋时期，垣闳出任交州刺史归来，带回资财价值一亿。各级官吏为了争夺交州的统治权经常互相残杀。有时甚至是先用武力夺权，然后向朝廷请封。官吏又经常调换，在刘宋时期，曾有过12年间交州刺史7次换人的事。新官对人民的压榨，比旧官更加酷烈。交州人民经常起来反抗。《南齐书》记载，交州人民依仗地势险要，路途遥远，常常“作乱”，就是封建统治阶级的笔下反映出来的群众反抗斗争。到极端腐败的萧梁王朝时期，在梁朝全境爆发大动乱的同时，声势浩大的反梁朝统治斗争也在交州爆发了。

6世纪初，梁朝交州刺史萧谘贪婪苛虐，鱼肉人民，压制交州上层人士。公元541年，爆发了李贲起义。李贲家族，原来是西汉末年从中原迁到交州的士族，后来成为很有势力的豪强地主。在群情愤不能忍的形势之下，他“连结数州豪杰，同时反”（见《梁书》）。参加者有许多农民和要求摆脱萧梁统治的地方贵族、地主。公元544年，他汇同儒生并韶率领的义军攻占了交州首府龙编城。萧谘逃走。李贲自称南越帝，定国号为“万春”。第二年，梁朝派大将陈霸先领兵到交州镇压。李贲被击败遁走，避入山区，把兵权交给部将赵光复。公元548年，李贲病死，赵光复自称赵越王，撤退到夜泽（今兴安）的沼泽地带隐蔽起来。到公元550年，梁朝内部大乱，陈霸先急忙领兵回朝，不久就篡夺了南朝的帝位，自立为陈朝。赵光复趁机再次占领了龙编城。公元571年，李贲的族人李佛子兴兵打败了赵光复，自称李南帝。公元589年，隋朝军队沿红河南下，占领龙编。李佛子投降，被带回长安。于是，交州被置于隋朝的统治之下。

交州经过了约370年实际上的封建割据状态，本地汉、越两族融合而成的统治阶级逐渐形成和壮大，在历史发展进程中的作用逐渐增加。当中央政权陷于分裂或控制减弱之时，离心倾向即刻表现出来，李贲起义就是一个实例。另一方面，在这一段较长的历史时期中，交州虽然也几经变乱，但比起黄河、长江流域来仍然安定得多。上述两个地区每经过一次大乱，总有一部分汉族人士向珠江流域或交州等地迁徙，继续促进着这些地区的发展。总的看来，三国、两晋、南北朝仍然是交州在经济、文化上得到较大发展的时期。它为唐代交州的繁荣打下了基础。