1368年，朱元璋建立明朝，接着又派兵攻下元大都（今北京），把蒙古贵族赶回大漠之中。早在1338年，足利尊自任征夷大将军，带兵攻下京都，建立室町幕府，并废黜了后醍醐天皇，另立后村上天皇。后醍醐天皇南逃吉野，再建朝廷，史称南朝，在京都的朝廷则被称为北朝，互相对立。1392年，室町幕府第3代将军足利义满带兵打败南朝，统一日本，从而结束了长达60多年的南北朝分裂局面。这一时期许多封建庄园领主（即守护大名）纷纷破产，大批武士也因此失去家主，破产流亡。他们往往与海盗商人勾结在一起，骚扰、掠夺朝鲜和中国沿海地区。

朱元璋建立明朝后，就派人到周边各少数民族地区和国家进行告谕，希望他们派使臣前来祝贺、朝贡。

明朝前期大约与日本南北朝后期至战国时期相当，这一时期中日两国经过共同努力，恢复了正式的邦交关系。此一阶段主要以勘合贸易维系着彼此关系。明朝后期，政治腐败，阶级矛盾激化，内乱外患接连不断，最后为李自成领导的农民起义军所推翻，清军趁机攻入山海关，入主中原。日本战国时代后期，诸侯混战，农民反抗时有发生。1573年，织田信长起兵灭掉室町幕府。1590年丰臣秀吉统一全国。1603年，德川家康建立了江户幕府。在这一百多年间，明日关系恶化，勘合贸易停止，日本当局进而怂恿倭寇勾结中国海盗共同袭扰中国沿海地区，杀掠无辜百姓，给中国居民造成了严重灾难。

早在元末明初之际，倭寇就开始在中国沿海各地出没。永乐十七年（1419年），明朝总兵刘江率领明军在辽东望海埚地区歼灭了全部登陆倭寇，打击了他们的嚣张气焰，加之进行勘合贸易，故局势相对稳定。到了嘉靖年间，日本人已不满足有限制的贸易，转而改用武力抢掠。他们与中国海盗商人相勾结，使中国沿海地区倭患达到了高潮。他们烧杀淫掠，无恶不作，激起了中国军民的极大愤慨，他们相邀抗倭，保卫家乡，最后在爱国将领戚继光和俞大猷等人领导下，击败倭寇，基本荡平了倭寇之患，使东南沿海地区重新安定下来。可是时隔不久，日本的“关白”（关白乃丰臣秀吉的官衔）丰臣秀吉极力对外扩张，发动侵朝战争，并想以朝鲜为跳板，进一步侵略中国。中朝人民共同抗日，在中朝军队的沉重打击下，侵朝日军最后遭到了失败。此时日本当局欲重新修复邦交，未果。