美洲开发银行成立至今，共有4人先后担任行长一职。

首任行长费利佩·埃雷拉（1922～1996），任期1960～1971年。年仅26岁就被任命为智利财政部长和中央银行总经理。1958年作为国际货币基金组织负责南锥体国家的执行董事开始在华盛顿工作。作为美洲开发银行的奠基人之一，他率先提出全方位发展银行业务的远大目标。“不仅仅是一家银行”是其重要的至理名言，其深刻内涵就在于：美洲开发银行不但要为成员国的经济发展注资，还要为其提供新的观念、技术和解决问题的手段，成为它们的“思想库”。在他担任美洲开发银行行长期间，银行完成了3次增资，吸收了3个加勒比国家作为正式成员。

第二任行长墨西哥人安东尼奥·奥尔蒂斯·梅纳（Antonio Ortiz Mena，1907～2007），任期1971～1988年。进入美洲开发银行工作之前，曾在墨西哥多个公共和私人部门担任重要职位。出任行长之前，一直是美洲开发银行理事会成员。1974年，在奥尔蒂斯的领导和支持下，理事会修改了美洲开发银行章程，允许非美洲地区的国家成为成员国，从而扩大了银行的资本来源。美洲开发银行的成员国由1971年的23个迅速增加到1987年的44个，累计贷款总额由1970年的40亿美元提高到1987年的400亿美元。奥尔蒂斯十分重视项目的筹备工作和技术合作。在他担任美洲开发银行行长的十多年时间里，银行业务一直朝着多样化、复杂化的方向发展。

第三任行长是乌拉圭经济学家、外交家恩里克·伊格莱西亚斯（Enrique V.Iglesias），任期1988～2005年。1972～1985年，他曾经担任联合国拉美经委会的执行秘书。在美洲开发银行50年的发展过程中，伊格莱西亚斯担任行长的17年是该行发展最快、对拉美国家帮助最大的时期，批准贷款累计达到1006.94亿美元。他上任时提出的目标是：要把美洲开发银行建设成一个更大规模、更富有革新精神、更具创造力、更为有效的银行。在他的领导下，美洲开发银行完成了两次大规模的增资，贷款规模不断扩大，融资和资助手段日益多样化；资助领域更为广泛，社会发展和环境保护成为优先考虑的工作范畴；进行了多次机构改革，形成了完整的制度体系和战略框架；一批欧亚地区的新成员相继加入，扩大了资金来源；更加注重开放和对话，与其他国际金融机构和组织的交往和合作得到了进一步的加强；银行的学术研究工作迈上了一个新台阶，科研水平日渐提高。伊格莱西亚斯不仅实现了他的目标，也使首任行长费利佩·埃雷拉提出的“美洲开发银行不仅仅是银行”的理念得到了深入的贯彻和体现。

现任行长是哥伦比亚人路易斯·阿尔贝托·莫雷诺（Luis Alberto Moreno），2005年10月1日正式上任。他此前曾担任哥伦比亚驻美国大使长达7年之久。在此期间，哥美关系得到了迅速发展。莫雷诺担任行长后，提出将继续深化其前任秉承的原则，将美洲开发银行建设成一个“更灵活、更富有创新精神和更有效”的金融机构。在莫雷诺的领导下，银行进行了组织机构的调整，简化了项目筹备的手续，并扩大了客户基础。