尽管美国天主教内有过种种分歧与矛盾，但作为一个整体，美国天主教会面临的最大挑战还是能否被以新教为主的美国社会接纳和承认的问题。在基督教新教人口占绝大多数的美国，联邦宪法保障美国公民享有信仰自由的权利，但在各州的罗马天主教徒自北美殖民地时代起所遭受的冷漠与敌视并没有因此而消失。19世纪信仰天主教的移民大批涌入美国后，美国的反天主教情绪更加高涨，一些站在美国新教立场上的排外主义者宣称“美国是新教徒的”，他们竭力排斥罗马天主教徒，新教与天主教的关系长期处于紧张之中。从19世纪30年代到20世纪20年代，美国曾先后爆发过几次大规模的反天主教运动。

1834年马萨诸塞州乌苏林女修道院和费城两座天主教堂被焚毁，13人被杀，50多人受伤。1844年费城再次发生反天主教的严重暴力事件，多座天主教堂被毁，天主教徒财产遭受损毁。1855年8月，主张极端排外主义与本土主义、强烈反对天主教的“一无所知党”与天主教徒发生冲突，20人被杀，数百人受伤。1855～1856年，该党在其发动的“非教皇运动”（No-Popery Campaign）中，用各种手段丑化天主教会，诋毁和攻击天主教徒。1866年鼓吹种族主义的三K党策划了多起反天主教的事件。1887年，以清除天主教在美国的存在和影响为宗旨的秘密组织“美国保护协会”成立。该协会鼓吹天主教会是美国的最大威胁，美国新教徒必须采取行动，把天主教徒从联邦和各级地方政府、公立学校中赶出去，限制天主教徒移民入境。1896年“美国保护协会”已拥有百万成员，策划了多起反天主教的事件。1928年纽约州州长、天主教徒阿尔弗雷德·史密斯参加总统竞选，立即引发了又一次严重的反天主教高潮。站在极端白人新教立场上，把天主教徒、黑人、犹太人视为不共戴天之敌的三K党当时正值发展的高峰，成员多达600万人，他们联合了所有反天主教的组织，动员一切力量，采用一切手段竭力攻击丑化天主教徒，威胁恐吓支持史密斯的选民，阻挠新教徒对史密斯的投票，把总统竞选变成了反天主教的运动，最后终于使史密斯竞选失败。

美国社会中长时期大规模的反罗马天主教的活动，有着多方面的原因。从历史上看，16世纪宗教改革后，新教在欧洲许多国家和地区曾备受天主教的迫害。对此，许多新教教徒耿耿于怀，一直将罗马天主教会和教皇看成是罪恶的象征。从经济上看，来自爱尔兰的天主教徒大多是收入较低的农民，他们充斥美国的劳务市场，成为与城市新教工人在就业上竞争的对手。而已在美国农村定居的新教农民也把大批天主教农民的到来看做对自己生活方式的威胁。此外，从政治和宗教方面看，新教没有统一的国际组织，罗马天主教会则听命于罗马教皇，主教要由教皇任命，这对于刚刚独立了的美国新教徒来说，是很难接受的。但由新教极端排外主义者发动的反天主教运动并没有阻止天主教在美国的发展。相反，源源不断到来的天主教移民已使罗马天主教会成为美国宗教中最大的组织。

1921年美国联邦政府通过法令限制移民的流入后，罗马天主教会人数的增长减缓，趋于平稳，同时教会的自我特征开始逐渐形成。20世纪30年代，天主教在劳工中的影响日益高涨，天主教工人运动组织纷纷出现。不同民族的天主教徒联合组成团体，积极参与各项社会活动，捍卫自己的合法权益，天主教在社会各方面都显示出了自己是一支不可忽视的力量，许多天主教徒也步入了美国中产阶级的行列。富兰克林·罗斯福总统任命了许多天主教徒担任政府官员，并因此赢得大多数天主教徒的支持。第二次世界大战期间，美国数百万天主教徒从军，大主教弗朗西斯·斯培尔曼经常去前线探望，并因此成为美国公众熟悉而有影响的人物。

第二次世界大战后，从加拿大、中欧和东欧国家、波多黎各及其他拉美国家进入美国的天主教徒移民，更加丰富了天主教会在美国的民族特色。天主教会中的东仪天主教徒的人数也在激增。数百万拉美西班牙裔天主教徒移民来到美国后，为美国天主教会的发展带来了活力与生机。罗马天主教在经历了长期、曲折的“美国化”“本土化”过程后，早已不再是“外国人”的教会了。1960年，约翰·肯尼迪成为美国有史以来担任总统的第一位天主教徒，美国社会中对天主教徒的歧视逐渐消失。